Nature Aging：新型CAR-T细胞疗法，逆转并预防衰老相关肠道问题

肠道干细胞（ISC）推动肠道上皮细胞的快速再生。然而，在衰老过程中，肠道干细胞的再生能力会减弱，这可能是由于细胞衰老和慢性炎症所致。

Corina Amor 等人在之前的研究中证实了uPAR 是一种衰老相关的细胞表面蛋白，并开发了靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞疗法，其能够有效清除衰老细胞，延长肺腺癌小鼠的生存期，恢复肝纤维化小鼠的组织稳态【1】。这些结果证实了靶向衰老细胞的 CAR-T 细胞疗法在衰老相关疾病治疗中的潜力。

2025 年 11 月 25 日，冷泉港实验室的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Anti-uPAR CAR T cells reverse and prevent aging-associated defects in intestinal regeneration and fitness 的研究论文【2】。

该研究开发了靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞疗法，并证实了其可逆转并预防衰老相关肠道再生和健康缺陷。

组织再生对于维持机体稳态至关重要。在肠道干细胞（ISC）的驱动下，肠道上皮细胞展现出极高的自我更新率。然而，衰老会显著降低肠道干细胞的再生能力，导致肠道上皮功能下降、屏障通透性增加（即“肠漏”）以及肠道菌群失调。

鉴于老年人肠道疾病高发，迫切需要开发能够恢复肠道干细胞功能的策略。研究人员已经测试了多种增强肠道干细胞活性的方法（包括饮食调整、小分子药物），但这些干预措施的可持续性、在人体中的有效性、安全性以及长期影响仍不清楚。因此，更好地理解肠道上皮再生能力下降的细胞基础，有望开发出针对性强且有效的延长健康寿命的干预措施。

该团队此前的研究表明，年轻动物急性诱导衰老模型（例如癌基因诱导衰老、治疗诱导衰老和肝纤维化）以及自然衰老的组织（例如肝脏、胰腺和脂肪组织）中，细胞表面表达的尿激酶型纤溶酶原激活物受体（urokinase Plasminogen Activator Receptor，uPAR）与衰老状态相关。

其他团队的研究进一步证实，uPAR 的表达与肝纤维化、肺损伤、胶原诱导性关节炎以及衰老有关。然而，在衰老组织再生和肠道生物学的背景下，uPAR⁺ 细胞的存在、特征及其功能作用仍未得到探索。

在这项最新研究中，研究团队发现，衰老肠道中主要为上皮细胞的 uPAR 阳性细胞大量积聚，并揭示了它们对衰老过程中肠道干细胞功能的不利影响。

研究团队进一步证实，使用靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞进行治疗和预防性治疗，均改善了老年小鼠的肠道屏障功能、再生能力、炎症、黏膜免疫功能和肠道微菌群组成。

总的来说，这些发现揭示了体内 uPAR 阳性（uPAR⁺）细胞对肠道衰老的有害作用，并为基于免疫的靶向细胞疗法在衰老个体中促进组织再生的潜力提供了概念验证。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9

2. https://www.nature.com/articles/s43587-025-01022-w